Maqal la'aanta (HL) waa cudurka naafanimada dareenka ee ugu badan ee bini'aadamka.Waddamada horumaray, qiyaastii 80% kiisaska dhega la'aanta ee carruurta waxaa sababa arrimo hidde-side ah.Kuwa ugu caansan waa cilladaha hal hidde-sideyaasha ah (sida ku cad sawirka 1), 124 isbeddellada hidde-sideyaasha ayaa la ogaaday inay la xiriiraan lumis maqal la'aanta ah ee bini'aadamka, inta soo hartay waxaa sababa arrimo deegaan.Qalabka kooklear-ka (qalabka elektarooniga ah ee la geliyo dhegta gudaha oo si toos ah u siisa kicinta korantada ee dareemayaasha maqalka) ayaa ilaa hadda ah doorashada ugu waxtarka badan ee lagu daweynayo HL daran, halka gargaarka maqalka (qalabka elektarooniga ah ee dibadda ah oo beddela oo kor u qaada mowjadaha dhawaaqa) uu caawin karo Bukaanka qaba HL dhexdhexaad ah.Si kastaba ha ahaatee, hadda ma jiraan dawooyin la heli karo oo lagu daaweeyo HL (GHL).Sanadihii la soo dhaafay, daawaynta hidda-wadaha ayaa helay fiiro sii kordheysa oo ah hab rajo leh oo lagu daweynayo cillad la'aanta dhegta gudaha.

Jaantuska1.Qaybinta nooca kala duwanaanshiyaha ee dhego la'aanta.[1]

Dhawaan, saynisyahano ka socda Machadka Salk iyo Jaamacadda Sheffield ayaa daabacay natiijada cilmi baarista Molecular Therapy - Hababka & Horumarinta Kiliinikada [2], taas oo muujisay rajooyin ballaadhan oo codsi ah oo ku saabsan daaweynta hidda-wadaha vivo ee dhego la'aanta dhaxalka ah.Uri Manor, oo ah kaaliyaha cilmi-baarista ee Machadka Salk iyo agaasimaha Xarunta Waitt ee Sare Biophotonics, ayaa sheegay in uu ku dhashay maqal la'aan daran oo uu dareemay in soo celinta maqalka ay noqon doonto hadiyad cajiib ah.Cilmi-baaristiisii ​​hore waxay ogaatay in Eps8 ay tahay borotiinka sharciyeynta actin oo leh waxqabadyo xirxiran iyo xargo;Unugyada timaha cochlear, kakalada borotiinka ee ay samaysay Eps8 oo leh MYO15A, WHIRLIN, GPSM2 iyo GNAI3 waxay inta badan ku jiraan inta ugu badan Talooyinka stereocilia dheer, kuwaas oo ay weheliyaan MYO15A meelayn BAIAP2L2 ee caarada stereocilia gaaban, ayaa looga baahan yahay ilaalinta xidhmooyinka timaha.Sidaa darteed, Eps8 waxay nidaamin kartaa dhererka stereocilia ee unugyada timaha, taas oo lagama maarmaan u ah shaqada maqalka ee caadiga ah;Tirtiridda Eps8 ama isbeddelku waxay u horseedi doontaa stereocilia gaaban, taas oo ka dhigaysa inay awoodi weydo inay si habboon u beddelaan dhawaaqa calaamadaha korantada ee aragtida maskaxda, taas oo keenta dhego-la'aan..Isla markaa, wada-shaqeeye Walter Marcotti, oo ah borofisar wax ka dhiga Jaamacadda Sheffield, ayaa ogaaday in unugyada timaha aysan si caadi ah u kobcin karin maqnaanshaha Eps8.Daraasaddan, Manor iyo Marcotti waxay iska kaashadeen inay baaraan haddii ku darista Eps8 unugyadu ay dib u soo celin karaan shaqadooda, isla markaana, hagaajinayaan maqalka jiirarka.Kooxda cilmi-baadhistu waxay adeegsatay fayraska adeno-la-xidhiidha (AAV) vector Anc80L65 si ay u gudbiyaan taxanaha koodh ka kooban nooca duurjoogta ah ee EPS8 gelinta kookle ee Eps8-/- dhasha P1-P2 ee jiirka oo lagu duray xuubka daaqada wareegsan;Unugyada timaha ee mouse cochlear Shaqada stereocilia waa la dayactiray ka hor intaanay qaangaarin;iyo saamaynta dayactirka waxaa lagu gartaa tignoolajiyada sawirka iyo cabbirka stereocilia.Natiijooyinka waxay muujiyeen in Eps8 ay kordhisay dhererka stereocilia iyo soo celinta shaqada unugyada timaha ee unugyada soo noqnoqda.Waxa kale oo ay ogaadeen in, wakhti ka dib, unugyadu ay u muuqdeen inay luminayaan awoodooda lagu badbaadinayo daaweynta hidde-sidaha.Macnuhu waa in daawayntan ay u baahan karto in lagu maareeyo ilmo-galeenka, maadaama unugyada timaha ee Eps8-/- laga yaabo in ay qaangaareen ama ay urursadeen dhaawac ka baxsan hagaajinta ka dib marka ay jiirarku dhashaan."Eps8 waa borotiin leh hawlo badan oo kala duwan, welina waxaa jira wax badan oo la sahaminayo," Manor ayaa yidhi.Cilmi-baarista mustaqbalka waxaa ka mid noqon doona baaritaanka saameynta daaweynta hidda-wadaha Eps8 ee soo celinta maqalka ee heerarka kala duwan ee korriinka, iyo haddii ay suurtagal tahay in la dheereeyo fursadaha daaweynta.Nasiib darro, bishii Noofambar 2020, Professor KarenB Avraham oo ka tirsan Jaamacadda Tel Aviv ee Israa'iil ayaa natiijadiisa ku daabacay joornaalka EMBO Molecular Medicine [3], isaga oo isticmaalaya tignoolajiyada daaweynta hidda-wadaha ee hal-abuurka leh si loo abuuro fayraska adeno-ku-xidhan ee AAV9-PHP.B, Ciladda hidda-socodka ee unugyada timaha ee Syne4-/- jiirarka ayaa lagu hagaajiyay iyada oo la isku duro fayras sidday habka codeing ee Syne4 gudaha dhegta gudaha ee jiirarka, taas oo u oggolaanaysa in ay gasho unugyada timaha oo ay sii daayaan walxaha hidde-socodka ah ee la qaaday, taas oo u oggolaanaysa inay si caadi ah u koraan oo ay u shaqeeyaan (sida sawirka 2).

Jaantuska2.Matalaadda qaabaynta anatomy dhegta gudaha, iyada oo diiradda la saarayo xubinta Corti iyo shaqada gacanta ee nesprin-4.

Waxaa la arki karaa in isticmaalka daawaynta hidda-sidaha si loo gaaro ujeeddada lagu daweynayo cudurrada la iska dhaxlo ee heerka hidda-sidaha iyadoo la gelinayo, la saarayo ama la saxayo hidde-side kasta oo beddelan si loo daweeyo (taas oo ah, xakameynta isbeddellada hidde-sidaha ee cudurka) ay leedahay saameyn caafimaad oo sarreeya.rajada codsiga.Hababka daawaynta hidda-sidaha ee hadda jira ee dhego la'aanta hidde-sidaha waxa loo qaybin karaa qaybaha soo socda:

beddelka hidda-socodka

Beddelka hidda-wadaha ayaa lagu doodi karaa inuu yahay qaabka ugu "toossan" ee daaweynta hidda-wadaha, oo ku salaysan aqoonsiga iyo beddelka hidda-wadaha cilladaysan oo leh nuqul caadi ah ama nooca duurjoogta ah ee hidda-wadaha.Daraasadda daaweynta hidde-sideyaasha dhegta ee ugu horreysa ee guuleysata ee lumista maqalka ee ay sababto tirtirka hiddaha 3 (VGLUT3) ee vesicular glutamate;Bixinta AAV1-dhexdhexaadin ah ee VGLUT3 xad-dhaaf ah ee unugyada timaha dhegta gudaha (IHCs) waxay keeni kartaa soo kabashada maqalka ee joogtada ah, soo kabashada qayb ka mid ah ribbon synaptic morphology, iyo jawaabaha gariiraya [4].Si kastaba ha ahaatee, tusaalooyinka ay ku jiraan labada beddelka hiddo-wadaha AAV-ga ah ee lagu sharraxay hordhaca kor ku xusan, waxaa muhiim ah in la ogaado in moodooyinka jiirka ee loo isticmaalo noocyada qaarkood ee tirtirka hidda-wadaha cilladaha lumis maqal la'aanta ah ay si ku meel gaar ah uga duwan yihiin bini'aadamka, iyo jiirarka P1 , dhegta gudaha waxay ku jirtaa marxaladda qaan-gaarka ah ee horumarinta.Taas bedelkeeda, bini'aadamku waxay ku dhashaan dhegta gudaha oo qaan-gaar ah.Kala duwanaanshiyahani wuxuu ka hortagayaa codsiga suurtagalka ah ee natiijooyinka jiirka ee daaweynta cilladaha dhegoolnimada ee dhaxalka aadanaha haddii aan daaweynta hidda-wadaha aan la gaarsiinin dhegaha jiirka ee qaan-gaarka ah.

Tafatirka hidda-socodka: CRISPR/Cas9

Marka la barbar dhigo "beddelka hidda-wadaha", horumarinta tignoolajiyada tafatirka hidda-wadaha ayaa keenay waaberigii daaweynta cudurrada hidde-sideyaasha ee xididka.Muhiimad ahaan, habka tafatirka hidda-wadaha wuxuu ka dhigayaa cilladaha hababka daaweynta hidde-sidaha xad-dhaafka ah ee dhaqameed ee aan ku habboonayn cudurrada dhegoolnimada la iska dhaxlo ee ugu badan, iyo dhibaatada habka xad-dhaafka ah uusan u socon waqti dheer.Ka dib markii cilmi-baarayaasha Shiinaha ay si gaar ah u garaaceen Myo6C442Y mutant allele ee jiirarka Myo6WT / C442Y iyagoo isticmaalaya nidaamka AAV-SaCas9-KKH-Myo6-g2 ee habka tafatirka hidda-wadaha, iyo 5 bilood gudahood ee garaacista, jiirarka Shaqada maqalka ee qaabka ayaa dib loo soo celiyay;Isla mar ahaantaana, waxaa sidoo kale la arkay in heerka badbaadada unugyada timaha ee gudaha dhegta gudaha la hagaajiyay, qaabka cilia wuxuu noqday mid joogto ah, iyo tilmaamayaasha elektiroonigga ah ayaa la saxay [5].Tani waa daraasadii ugu horeysay ee aduunka ee loo isticmaalo tignoolajiyada CRISPR/Cas9 daawaynta dhago la'aanta dhaxalka ah ee ay keento isbadalka hidda-wadaha ee Myo6, waana horumar cilmi baaris oo muhiim ah oo tignoolajiyada tafatirka hidda-sidaha loogu talagalay daawaynta dhago la'aanta.Turjumaada kiliinikada ee daawaynta ayaa bixisa sal cilmiyeysan oo adag.

Hababka gaarsiinta daaweynta hidda-wadaha

Si daaweynta hidde-sidaha loo guuleysto, molecules DNA-ga qaawan uma geli karaan unugyada si wax ku ool ah sababtoo ah hydrophilicity iyo kharashka xun ee kooxaha phosphate, iyo si loo hubiyo daacadnimada molecules nucleic acid ee la kabo, hab badbaado leh oo waxtar leh waa in la doortaa.DNA-da la kabay waxaa la geeyaa unugga ama nudaha bartilmaameedka ah.AAV waxaa si weyn loogu isticmaalaa sida gaadiid geynta ee daaweynta cudurka sababtoo ah saameyntiisa faafa ee sarreeya, difaaca jirka oo hooseeya, iyo kulaylka ballaaran ee noocyada kala duwan ee unugyada.Waqtigan xaadirka ah, cilmi-baaris ballaaran oo cilmi-baaris ah ayaa go'aamiyay kulaylka noocyada kala duwan ee AAV marka loo eego noocyada kala duwan ee unugyada mouse cochlea.Isticmaalka sifooyinka gudbinta AAV oo ay weheliso dhiirrigeliyeyaasha unugyada gaarka ah waxay gaari karaan muujinta unugyada gaarka ah, taas oo yareyn karta saameynta bartilmaameedka.Intaa waxaa dheer, sida beddelka fayraska AAV ee dhaqameed, vectors cusub oo AAV ah ayaa si joogto ah loo horumariyaa waxayna muujinayaan karti wax ku beddelasho heer sare ah gudaha dhegta gudaha, taas oo AAV2/Anc80L65 ay tahay tan ugu isticmaalka badan.Hababka gaarsiinta aan fayraska ahayn ayaa loo sii kala qaybin karaa hababka jireed (microinjection iyo electroporation) iyo hababka kiimikaad (lipid-based, polymer-based, and gold nanoparticles).Labada habba waxa loo adeegsaday daawaynta ciladaha dhegoolnimada ee la iska dhaxlo waxayna muujiyeen faa'iidooyin iyo xaddidaadyo kala duwan.Marka lagu daro gaadhiga gudbinta ee daaweynta hidde-sidaha gaadiid ahaan, habab kala duwan oo loogu talagalay maamulka hidda-wadaha ee vivo ayaa la adeegsan karaa iyadoo lagu saleynayo noocyada unugyada bartilmaameedka ee kala duwan, dariiqyada maamulka, iyo waxtarka daaweynta.Qaab dhismeedka qallafsan ee dhegta gudaha ayaa adkeyneysa in la gaaro unugyada bartilmaameedka ah iyo qeybinta wakiilada tafatirka genome waa mid gaabis ah.Labyrinth-ka membranous wuxuu ku yaalaa gudaha shaybaarka lafta ee lafta ku meel gaarka waxaana ka mid ah tubbada cochlear, tubbada wareega, ilmo-galeenka, iyo buufin.Go'doominta qaraabada ah, wareegga limfigga ugu yar, iyo kala soocidda dhiigga ee xannibaadda-maze-ka ayaa xaddidaysa gaarsiinta habaysan ee wax ku oolka ah ee daaweynta jiirarka dhasha oo keliya.Si loo helo titer fayras oo ku habboon daaweynta hidda-wadaha, duritaanka tooska ah ee fayraska fayraska gudaha dhegta gudaha waa lagama maarmaan.Dariiqyada la isku duro ee la sameeyay waxaa ka mid ah [6]: (1) xuubka daaqada wareega (RWM), (2) tracheostomy, (3) endolymphatic ama perilymphatic cochleostomy, (4) xuubka daaqada wareegsan oo lagu daray tuubada fenestration (CF) (sida sawirka 3).

Jaantuska3.Gudbinta dhegta gudaha ee daaweynta hiddo-wadaha.

Inkasta oo horumarro badan laga sameeyay daaweynta hidda-wadaha, oo ku saleysan yoolalka tarjumaadda bukaan-socodka, shaqo badan ayaa loo baahan yahay in la sameeyo ka hor inta aan daaweynta hidde-sidaha noqonin ikhtiyaarka daaweynta safka hore ee bukaannada qaba cudurrada hidda-socodka, gaar ahaan horumarinta faleebo badbaado leh oo waxtar leh iyo habka dhalmada.Laakiin waxaan aaminsanahay in mustaqbalka dhow, noocyada daawaynta ay noqon doonaan qayb ka mid ah daawaynta shakhsi ahaaneed oo ay saameyn weyn ku yeelan doonaan nolosha dadka qaba cilladaha hiddaha iyo qoysaskooda.

Foregene waxa kale oo ay soo saartay qalab baadhiseed heersare ah oo loogu talagalay hiddo-wadaha la beegsaday, kaas oo degdeg badan oo samayn kara qoraal-celin iyo falcelin qPCR iyada oo aan la soo saarin RNA.

Xiriirinta Alaabta

Qalabka tooska ah ee gacanta ee RT-qPCR-Taqman/SYBR GREEN I

Wixii macluumaad dheeraad ah ee alaabta, fadlan la xiriir:

overseas@foregene.com